Le drapeau a un blason rouge stylisé sur un fond bleu avec une barre blanche et une étoile blanche à 8 branches dans le haut. Ci-dessous, les mots "REGIONE MOLISE". L'étoile et le fond rouge sont tirés des armoiries du comte de Molise.

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Le Molise tire son nom de la famille normande des De Moulins, arrivée en Italie au 11ème siècle après le conquérant normand Robert d'Altavilla, connu sous le nom de Robert Guiscard.Robert Guiscard, avec la bénédiction du Pape, a conduit les Byzantins et les Arabes dans le sud de l'Italie et a créé le royaume normand de Sicile.En 1053, Robert d'Altavilla nomma Rodolfo de Moulins comte de Bojano, sur la base de sa fidélité et des services rendus, et lui attribua la ville de Molise, à laquelle fut annexé un comté dont le territoire correspondait vaguement à l'actuel Molise.Le nom de Moulins a été italianisé comme Rodolfo di Molisio, de sorte que le comté de Bojano est devenu le comté de la famille de Molisio.Au cours des dix siècles suivants, l'Italie du Sud et le comté du Molisio ont connu de nombreuses vicissitudes historiques et des changements politico-administratifs compliqués, mais le nom "Molisio" a persisté jusqu'à ce qu'il devienne, sous la forme "Molise", le nom de l'actuelle région politico-administrative de la République.